미만성거대B세포림프종(Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL)에 투여한 tisagenlecleucel(품명: 킴리아주) 인정여부(2사례)

기준 내용

□ 미만성거대B세포림프종(Diffuse Large B-cell Lymphoma, DLBCL)에 투여한 tisagenlecleucel (품명: 킴리아주) 인정여부(2사례)

청구내역

○ A사례(여/57세)

- 청구 상병명:

주) C833 미만성 대B-세포림프종

- 주요 청구내역:

653603381 킴리아주(티사젠렉류셀) 1*1*1 X5074 CAR T-cell 치료-냉동된 치료제의 해동 1*1*1 X5075 CAR T-cell 치료-치료제의 주입 1*1*1

○ B사례(여/40세)

- 청구 상병명:

주) C833 미만성 대B-세포림프종

- 주요 청구내역:

653603381 킴리아주(티사젠렉류셀) 1*1*1 X5074 CAR T-cell 치료-냉동된 치료제의 해동 1*1*1 X5075 CAR T-cell 치료-치료제의 주입 1*1*1

심의내용 및 결과

○ Tisagenlecleucel(품명: 킴리아주)는 CAR(Chimeric antigen receptor, 결합항원수용체)-T 세포치료제로 환자의 혈액에서 T세포를 뽑아 암세포를 잘 인식할 수 있도록 유전자 조작을 거친 뒤 배양하여 다시 환자의 몸에 투약하는 개인 맞춤형 의약품임.

○ Tisagenlecleucel(품명: 킴리아주)는「암환자에게 처방·투여하는 약제에 대한 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항」(건강보험심사평가원 공고 제2022-87호, 2022.4.1.시행)에 따라, DLBCL(Diffuse Large B-Cell Lymphoma, 미만성거대B세포림프종)에 투여 시 ‘두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성인 성인’에 투여시 요양급여를 인정함. 투여대상 기준 시점은 약물 투입 전이 아닌 세포 채집단계이며, Tisagenlecleucel(품명: 킴리아주) 관련 질의응답에 따르면‘불응성’은 충분한 주기의 항암화학요법 후 반응평가에서 완전반응(CR, complete response)이 획득되지 않은 경우로 정하고 있음.

○ 교과서에 따르면, DLBCL의 표준 치료법은 1차 면역화학요법, 자가조혈모세포치료, 구제요법이며 최근 모든 치료에 불응하는 환자들의 경우 CD-19 CAR-T 세포치료제에 우수한 치료 성적이 보고된 바 있음.

○ 또한, 비호지킨림프종의 치료 반응은 Lugano 반응 기준에 따라 평가하고, 대부분의 FDG uptake(불화탈산소 포도당 섭취)가 높은 림프종은 PET(양전자방출단층촬영)을 이용한 대사반응을 기준으로 평가하는 것으로 나와 있음.

- Lugano 분류에 따른 반응평가는 완전반응(complete response, CR), 부분반응(partial response, PR), 무반응(no response, NR), 질병안정(stable disease, SD), 질병진행(progressive disease, PD)으로 구분됨. 킴리아주 투여 환자성과 보고서에서도 Lugano 반응 기준을 제출하도록 되어있으며 완전반응(CR), 부분반응(PR), 질병안정(SD)는 progression free status에 해당함.

- Lugano 분류(PET-CT, 대사반응)에 따른 반응평가 기준은 다음과 같음.

· 완전반응(CR)은 Deauvile score 1점, 2점, 3점에 해당함.

· 부분반응(PR)은 Deauville score 4점 또는 5점이면서, 치료 전(baseline) 대비 FDG uptake 또는 잔여 종양 크기(residual mass size)가 감소한 경우에 해당함. 치료 중(interim)인 경우는 치료 반응이 있는 것으로 평가하며, 치료 종료(end of treatment)인 경우 잔여 질병(residual disease)으로 평가함.

· 무반응(NR) 또는 안정병변(SD)은 Deauville score 4점 또는 5점이면서 치료 전(baseline) 대비 FDG uptake에 유의한 차이가 없는 경우로, 치료 중(interim) 및 치료 종료(end of treatment)인 경우 모두 동일함.

· 질병진행(PD)은 Deauville score 4점 또는 5점이면서 치료 전(baseline) 대비 FDG uptake의 명백한 증가 또는 신규 병변이 발생한 경우로, 치료 중(interim) 및 치료 종료(end of treatment)인 경우 모두 동일함.

○ 전문가에 따르면, DLBCL에서 항암요법 2 cycle 후 시행한 영상검사에서 PR 소견을 보였다면 해당 항암요법에 민감성(sensitivity)이 있는 것으로 동일 항암요법 지속을 통한 완전반응(CR) 획득이 가능하며, 부분반응(PR)이 획득되었다면 항암요법 지속 후 자가조혈모세포치료를 계획하는 것이 통상적임. 그럼에도, 완전반응(CR) 획득이 불가능할 것으로 예상하여 항암요법을 중단하고 CAR-T 치료로 넘어간 것은 의학적으로 타당하지 않다는 의견임.

○ 이에, 이 건(2사례)은 급여기준, 영상검사자료 및 진료기록부, 전문가 의견, 교과서 등을 참조하여 사례별 인정여부를 다음과 같이 결정함.

○ 사례1(여/57세):

- 2022년 6월 DLBCL 진단되어 1차 항암요법으로 R-CHOP1) 6 cycle 투여(’22.6.10.~’22.9.23.)하였고, 약 1개월 경과 시점(’22.10.20.)에 재발되어 2차 항암요법 ICE2) 2 cycle 투여(’22.11.25. ~’22.12.16.)하고 항암요법 반응평가 PET 시행(’23.1.5.) 후 해당 병원으로 전원함. 해당 병원에서 2차 항암요법 반응평가 PET 영상검사의 최초 판독(’23.1.13.) PR 소견에 CAR-T 세포 채집(’23.1.26.) 및 킴리아주 투여(’23.3.8.) 후 급여로 청구한 후 추가 판독(’23.5.8.)‘discrepant response’소견을 첨부함.

- 의무기록 참조 시, 2차 항암요법 반응평가 PET 영상에 대한 판독은 ①전원기록지, ②해당 병원 최초 판독 기록, ③해당 병원 추가 판독 기록이 확인됨.

· (①전원 기록지,’23.1.5.) improved state, DS 5, left external iliac 5.4→3.6, right external iliac 8.1→6.9

· (②해당 병원 최초 판독,’23.1.13., 세포 채집 전) PR, residual hypermetabolic LN in both external iliac area, DS 4

· (③해당 병원 추가 판독,’23.5.8., 세포 채집 후) discrepant response, stable metabolic disease, DS 5

- 대내·외 핵의학과 전문가의 영상자료 확인 결과,

· 이전 요양기관의 전원 기록지에 객관적인 SUVmax 수치 감소가 기록되어 있고, 전원 기록지와 최초 판독은 전반적으로 일치하는 일반적 소견이며, 추가 판독 소견은 일반적이지 않음. 영상자료에서 baseline 대비 FDG uptake가 감소하였고, 병변 대부분이 소실되어 Lugano 분류에 의한‘PR’로 확인되므로 최초 판독 소견이 타당하다는 동일한 의견임.

- 킴리아주는‘세포채집 시점’에 급여기준을 만족하도록 정하고 있으므로 세포 채집(’23.1.26.) 및 킴리아주 투여(’23.3.8.) 이후 시행한 추가 판독(’23.5.8.)을 근거로 할 수 없음. 아울러, 최초 판독의 명백한 오류가 입증되는 경우에는 추가 판독 수용 여부를 검토할 수 있으나 동 사례는 이에 해당하지 않음.

- 이를 종합하여, 2차 항암요법 2 cycle 후 영상검사 부분반응(PR) 소견에 세포를 채집하였으므로 급여기준인‘충분한 주기의 항암요법 후 불응성’에 해당하는 것으로 볼 수 없음. 또한, 핵의학과 전문가의 영상자료 확인 결과 최초 판독 소견이 타당하며 세포 채집 및 킴리아주 투여 이후 시점에 추가 판독한 것은 근거로 할 수 없으므로 동 사례의 요양급여는 불인정하는 것으로 결정함.

○ 사례2(여/40세):

- 2021년 7월 DLBCL 진단되어 1차 항암요법으로 R-CHOP R-CHOP: rituximab + cyclophosphamide + doxorubicin + vincristine + prednisolone(또는 dexamethasone)

(’21.8.13.~’21.10.14.) 4 cycle 투여 후 완전반응(CR) 되었으나 2023년 1월 재발됨. 2차 항암요법 R-ICE ICE: ifosfamide + carboplatin + etoposide (’23.2.25.~’23.3.23.) 2 cycle 시행 후 항암요법 반응평가 PET 시행(’23.4.6.) 후 최초 판독(’23.4.10.) 부분반응(PR) 소견에 세포를 채집(’23.4.25.)하고 동일 영상에 대한 추가 판독(’23.5.3.) 후 킴리아주를 투여(’23.6.7.)함.

- 의무기록 참조시, 2차 항암요법 반응평가 영상검사(PET, 촬영일:’23.4.6.)에 대해 2차례 판독을 시행함.

· (① 최초 판독, ’23.4.10., 세포 채집 전) 부분반응(PR), 이전 검사에서 복강내에 관찰되던 hypermetabolic lesion들은 대부분 소실됨. pelvic cavity와 uterus endometrium의 병변은 감소(SUVmax: pelvic 8.2→6.8, utuerus 15.1→10.3)하여 남아 있음.

· (② 추가 판독, ’23.5.3., 세포 채집 후) 질병진행(PD), discrepant response로 통상적인 PR로 볼 수 없으며 pelvic mesentery 병변은 이전과 위치가 바뀌어 새로 더 증가된 병변으로 볼 수 있음.

- 대내·외 핵의학과 전문가의 영상자료 및 제출된 판독 소견 확인 결과,

· 새로 생겼다고 주장하는 mesentery(장간막) 병변은 자세나 장 움직임(bowel movement)에 따라 위치가 변동될 수 있으며 추후 시행한 영상자료(’23.6.1.)에서 해당 병변의 위치가 위쪽으로 변동된 것으로 확인되어 새로 증가된 병변으로 볼 수 없음. 또한, 객관적인 SUVmax 수치가 감소하였고 영상자료에서 병변 대부분이 소실되거나 크기도 작아져 Lugano classification에 따르면 ‘PR’로 최초 판독 소견이 타당함.

- 킴리아주는‘세포채집 시점’에 급여기준을 만족하도록 정하고 있으므로 세포 채집(’23.4.25.) 이후 시행한 추가 판독(’23.5.3.)을 근거로 할 수 없음. 아울러, 최초 판독의 명백한 오류가 입증되는 경우에는 추가 판독 수용 여부를 검토할 수 있으나 동 사례는 이에 해당하지 않음.

- 이를 종합하여, 동 사례는 2차 항암요법 2 cycle 후 영상검사 PR 소견에 세포 채집하였으므로 급여기준인 ‘충분한 주기의 항암요법 후 불응성’에 해당하는 것으로 볼 수 없음. 또한, 핵의학과 전문가의 영상자료 확인 결과 최초 판독 소견이 타당하며, 세포 채집 이후 시점에 추가 판독한 것은 근거로 할 수 없으므로 동 사례의 요양급여는 불인정하는 것으로 결정함.

참고

○ 「국민건강보험 요양급여의 기준에 관한 규칙」[별표1] 요양급여의 적용기준 및 방법

○ 식품의약품안전처 허가사항

○ 「암환자에게 처방·투여하는 약제에 대한 요양급여의 적용기준 및 방법에 관한 세부사항」(건강보험심사평가원 공고 제2022-87호, 2022.3.31.개정, 2022.4.1.시행)

○ tisagenlecleucel[품명: 킴리아주] 관련 질의 응답(2022.5.27.)

○ 대한혈액학회. 혈액학 3판. 범문에듀케이션. 2019.

○ Kenneth et al. Williams hematology 10th edition. McGraw Hill. 2021.

○ NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelinesⓡ) for B-cell lymphoma. Version 5. 2023.

○ Cheson et al. Recommendations for initial Evaluation, Staging, and Response Assessment of Hodgikin and Non-Hodgikin Lymphoma: The Lugano classification. Journal of clinical oncology. 2014;32:3059-3068.

[2023. 10. 6. 혈액종양내과Ⅰ 확대분과위원회] [2023. 10. 24. 중앙심사조정위원회]