진료내역 참조, Agalsidase 주사제(품명: 젠자임파브라자임주 등) 인정여부

청구내역

○ A사례(여/27세)

- 청구 상병명: 기타 스핑고리피드증

- 주요 청구내역 395 젠자임파브라자임주(아갈시다제베타)/B 2*1*1

○ B사례(여/48세)

- 청구 상병명: 기타 스핑고리피드증

- 주요 청구내역 395 레프라갈주(아갈시다제알파)/B 4*1*1

심의결과

○ 유전자 검사 결과 파브리병 classic phenotype 변이는 있으나 파브리병의 특징적인 임상 증상이 발현되지 않은 성인 여자 환자로, 요단백/크레아티닌 비는 0.18 g/g 미만인 상태 (A사례: 2016.1.13. → 0.175 g/g, B사례: 2014.3.13. → 0.089 g/g , 2015.9.21. → 0.099 g/g)에서 효소대체요법을 시작하였음.

이에 진료기록, 관련 문헌 등을 검토한 결과, 현 시점보다는 추적관찰을 통해 특이적인 증상이 발현되었을 때에 효소대체요법을 시작하는 것이 타당하다고 판단되어 동 건(2사례)에 투여한 Agalsidase 주사제(품명: 젠자임파브라자임주 등)는 인정하지 아니함.

심의내용

○ Agalsidase 주사제(품명: 젠자임파브라자임주 등)는 파브리병(α-galactosidase A 결핍)으로 확진된 환자의 장기간 효소대체요법에 허가받은 약제로, 관련 고시[보건복지부 고시 제2014-166호(2014.10.1.), 보건복지부 고시 제2015-134호(2015.8.1.)]에 의거, ① 파브리병의 특징적인 임상 증상을 보이며(파브리병과 관련되어 신장, 심장, 허혈성 혈관, 조절되지 않는 통증 등의 증상이 확인되는 경우), ② 백혈구나 피부섬유아세포 등에서 α-galactosidase A의 활성도 감소와 유전자검사로 확진된 경우(단, 특징적인 임상 증상을 보이지만 α-galactosidase A의 활성도 감소가 확인되지 않는 여성 환자의 경우 유전자 검사로 확진할 수 있음)에 투여 시 요양급여를 인정하고 있음.

동 건(2사례)은 유전자 검사 결과 파브리병의 병원성 돌연변이는 양성이나, A사례(여/27세)는 요단백/크레아티닌 비가 0.18 g/g, B사례(여/48세)는 요단백/크레아티닌 비가 0.10 g/g 미만으로 확인됨.

이에 동 건에 투여한 Agalsidase 주사제(품명: 젠자임파브라자임주 등) 인정여부에 대하여 논의함.

○ 관련 교과서 및 임상진료지침에 의하면, 파브리병은 α-galactosidase A 결핍으로 globotriaosylceramide가 혈관내피 등에 축적되는 X 염색체 연관 선천성 당지질 대사이상으로 혈관내피세포, 심장, 뇌 및 신장을 포함하여 다장기에 침범되는 것으로 되어 있으며, 파브리병의 진단을 위해 일반사항(가계도, 투약 이력, 통증, 활력증후 등), 심장(EKG, 심초음파 등), 신경(뇌 MRI 등), 검사실 검사(요소, 크레아티닌, eGFR, 혈장 GL3 등), 폐(폐활량 측정), 신장(GFR, 신장 조직 검사 등), 소변(소변 GL3 등), 안과, 청력검사를 시행하여 여러 장기의 합병증 여부를 확인하도록 되어 있음.

임상 양상에 대해서는 전형적인 유형의 파브리병 남자는 일반적으로 말단부 통증을 동반하며 어린 시절(childhood)부터 증상이 나타나고, 청소년기(adolescence)에는 혈관각화종이, 성인기(adulthood)에는 진행성 신장질환이 나타나는 것으로 되어 있으며, 파브리병과 관련된 성인 사망의 주된 원인으로 진행성의 심장 및 뇌혈관의 침범이 제시되어 있음. 또한, 여자 보인자(female carriers)의 경우는 늦은 나이에 증상이 발현되며 무증상에서 중증 질환까지 임상 양상이 다양하게 나타날 수 있는 것으로 되어 있음.

○ 관련 교과서에 의하면, 파브리병의 임상 증상의 치료는 표준 치료를 따르며, 뇌졸중의 예방을 위한 항혈소판제의 사용, 고혈압 관리와 신장 기능 보존을 위한 안지오텐신전환 효소 저해제(Angiotensin-converting enzyme inhibitors)와 안지오텐신 수용체 차단제(angiotensin receptor blockers)의 적절한 사용 등이 필요하다고 되어 있으나, 효소대체요법(Enzyme Replacement Therapy, ERT)에 대한 획일적인 권고사항은 없다고 되어 있음.

『2015년 European Fabry Working Group의 파브리병에서 ERT의 시작과 중지에 대한 권고사항』에 의하면, 남자와 여자 및 전형적인 파브리병과 비전형적인 파브리병을 구분하여 효소대체요법의 시작 기준을 다르게 제시하고 있으며, 여자 환자의 효소대체요법 적응증으로 전형적인 유형과 비전형적인 유형 모두에서 '섬유증이 없는 심장비대(심근벽두께>12mm, ClassⅠ), 뇌졸중(Class ⅡA), 신경병증성 통증(Class ⅡA) 등'이 제시되어 있으며, 신질환을 동반한 여자 환자는 GFR 60-90 ml/min/1.73 m²인 경우에 전형적인 유형은 class ⅡA, 비전형적인 유형은 Class ⅡB, 단백뇨가 있는 경우는 전형적인 유형과 비전형적인 유형 모두에서 Class ⅡB로 적응증을 제시하고 있으나, 다른 임상진료지침 및 전문가에 따르면 단백뇨가 300mg/24hr 이상이면서 신조직검사에서 파브리병이 확인된 경우에도 동 약제를 투여 시작할 수 있다는 의견임.

또한, 지속 투여시 관련 임상진료지침에 언급된 효소대체요법의 중지 기준을 준수해야한다는 의견이 있었음.

※ 권고 등급(Classes of recommendation)

Class Ⅰ: Evidence and/or general agreement that a given treatment or procedure is beneficial, useful, effective Class ⅡA: Weight of evidence/opinion is in favour of usefulness/efficacy Class ⅡB: usefulness/efficacy is less well established by evidence/opinion

○ 이에 전반적인 환자상태 등을 고려하여 각 사례에 대해서 아래와 같이 결정함.

▶ A사례(여/27세)와 B사례(여/48세)

- A사례(여/27세)는 파브리병의 가족력이 있어 2015.10.6. 시행한 GLA 유전자 검사에서 돌연변이 c.1025G>A heterozygote가 검출되었고, 2015.10.16. 검사한 혈장 α-galactosidase A가 42.4 nmol/hr/mg (정상범위: 35-100), 91.8 % (정상대조: 85-95)로 확인되었음. 2016.1.13. 시행한 요단백/크레아티닌 비는 0.175 g/g (혈청 크레아티닌 0.82 mg/dL, 참고치 0.6~1.2)이며, EKG상 특이소견 없었고, 2016.1.14. 시행한 신장조직검사 전자현미경에서 'lamellated lipid inclusions' 소견 확인됨. 2016.2.5. Agalsidase β35mg 주사제(품명: 젠자임파브라자임주 등)를 투여한 것으로 확인됨.

- B사례(여/48세)는 파브리병의 가족력이 있어 2008.7.17. 시행한 GLA 유전자 검사에서 돌연변이 c.1077del heterozygote가 검출되었고, 요단백/크레아티닌 비는 0.10 g/g 미만 [2014.3.13. → 0.089 g/g , 2015.9.21. → 0.099 g/g (2015.9.21. 혈청 크레아티닌 0.9 mg/dL, 참고치 0.6~1.1)]이며, 2015.9.23. 검사한 혈장 α-galactosidase A가 4.79 ηmol/h/L (참고치: ≥ 2.59)로 확인되었음. 심장 및 안과 검진상 특이소견 확인되지 않았고 2015.10.19. 시행한 신장조직검사 'IgA nephropathy' 소견에 더하여 전자현미경에서 'lamellated lipid inclusions or myeloid bodies' 소견 확인됨. 2016.3.7. Agalsidase alfa 3.5mg 주사제(품명: 레프라갈주)를 투여한 것으로 확인됨.

- A사례(여/27세)와 B사례(여/48세)는 유전자 검사 결과 파브리병 classic phenotype 변이는 있으나 파브리병의 특징적인 임상 증상이 발현되지 않은 성인 여자 환자로, 요단백/크레아티닌 비는 0.18 g/g 미만인 상태에서 효소대체요법을 시작하였음.

이에 진료기록, 관련 문헌 등을 검토한 결과, 현 시점보다는 추적관찰을 통해 특이적인 증상이 발현되었을 때에 효소대체요법을 시작하는 것이 타당하다고 판단되어 동 건(2사례)에 투여한 Agalsidase 주사제(품명: 젠자임파브라자임주 등)는 인정하지 아니함.

참고

○ agalsidase β 35mg 주사제(품명: 파브라자임주) (보건복지부 고시 제 2014-166호, 2014.10.1. 시행)

○ Agalsidase alfa 3.5mg 주사제(품명: 레프라갈주) (보건복지부 고시 제2015-134호, 2015.8.1. 시행)

○ Goldman, Lee, et al. Goldman-Cecil Medicine, 25th ed. Elsevier. 2016.

○ Skorecki, Karl, et al. Brenner and Rector's The Kidney. 10th Edition. Elsevier. 2016.

○ Anderson-Fabry disease: recommendations for its diagnosis, management and treatment in South Africa, 2014.

○ Fabry nephropathy: indications for screening and guidance for diagnosis and treatment by the European Renal Best Practice. 2013.

○ Canadian Fabry Disease Treatment Guidelines. 2012.

○ Biegstraaten, et al. Recommendations for initiation and cessation of enzyme replacement therapy in patients with Fabry disease: the European Fabry Working Group consensus document. Orphanet Journal of Rare Diseases. 2015. 10:36.

○ Saskia M. Rombach, et al. Natural course of Fabry disease and the effectiveness of enzyme replacement therapy: a systematic review and meta-analysis. J Inherit Metab Dis. 2014. 37:341-352.

○ Regina P El Dib, et al. Enzyme replacement therapy for Anderson-Fabry disease. Cochrane Database of Systematic Reviews 2013, Issue 2. Art. No.: CD006663.

○ Aetna policy ‘Lysosomal Storage Disorders Treatments’

○ Australian Government Department of Health ‘Life Saving Drugs Programme (LSDP) guidelines and application form for subsidised treatment for Fabry disease.’ 2015.

[2016.8.30. 진료심사평가위원회(중앙심사조정위원회)]