진료내역 참조, 저나트륨혈증에 투여한 Tolvaptan 경구제(품명: 삼스카정) 인정여부

청구내역

○ A사례(남/61세)

· 상병명: 저오스몰랄농도 및 저나트륨혈증, 부적절항이뇨호르몬분비증후군, 두개내 열린 상처가 없는 뇌내 및 소뇌의 다발성 혈종, 기질성 인격장애, 상세불명의 양극성 정동장애, 공황 장애[우발적 발작성 불안]

· 주요 청구내역 【2014.6.16.~6.21.】 219 삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 0.5*1*5 219 삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 1*1*1 【2014.06.23.】 219 삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 1*1*7

○ B사례(남/62세)

· 상병명: 혀 가장자리의 악성 신생물, 기타 및 상세불명의 소화기관의 이차성 악성 신생물, 머리, 얼굴 및 목의 림프절의 이차성 및 상세불명의 악성 신생물_무과립구증,부적절항이뇨호르몬분비증후군, 기타 및 상세불명의 신경학적 합병증을 동반한 인슐린-비의존 당뇨병, 상세불명의 갑상선기능저하증, 당뇨병성 다발신경병증, 순수 고콜레스테롤혈증, 급성 폐성 심장의 언급이 없는 폐색전증, 하지의 기타 심부혈관의 정맥염 및 혈전정맥염, 합병증을 동반하지 않은 전립선의 증식증, 구내염의 기타 형태, 상세불명의 위염, 변비, 신생물에 대한 화학요법기간을 위하여 보건서비스와 접하고 있는 사람, 폐색의 언급이 없는 담낭염이 없는 담낭의 결석

· 주요 청구내역 【2014.10.14.~ 10.28.】 219 삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 1*1*18

○ C사례(남/63세)

· 상병명: 부적절항이뇨호르몬분비증후군, 저오스몰랄농도 및 저나트륨혈증, 상세불명의 합병증을 동반한 인슐린-비의존 당뇨병, 상세불명의 고지질혈증, 양성 고혈압, 상세불명의 뇌진탕, 두개내 열린 상처가 없는, 아래등 및 골반의 타박상, 무릎의 타박상, 기타 발목 및 발의 표재성 손상, 박리,찰과상, 상세불명의 급성 인두염, 기타 관절의 외상후 관절증, 다발 부분, 기타 골다공증, 다발 부분, 합병증을 동반하지 않은 전립선의 증식증, 상세불명의 비기질성 수면장애, 식도염을 동반한 위-식도역류병, 구역, 당뇨병에서의 사구체 장애

· 주요 청구내역 【2014.07.19.~ 8.6.】 219 삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 0.25*1*2 219 삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 0.5*1*8 219 삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 0.25*2*1 219 삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 0.5*2*1

○ D사례(남/67세)

· 상병명: 대퇴골 골두하 구역의 골절, 폐쇄성, 부적절항이뇨호르몬분비증후군, 저오스몰랄농도 및 저나트륨혈증, 합병증을 동반하지 않은 인슐린-비의존 당뇨병, 합병증을 동반하지 않은 전립선의 증식증, 상세불명의 방광의 신경근육기능장애, 기타 명시된 백혈구의 장애, 부위가 명시되지 않은 요로 감염, 파킨슨 병, 심실상 빈맥, 방광조루술 상태, 상세불명의 급성 기관지염, 어지러움, 상세불명의 만성 치은염, 상세불명의 관절증, 기타 부분, 상세불명의 골다공증, 기타 부분, 저칼륨혈증, 불안정 협심증, 상세불명의 부종, 상세불명의 비타민결핍, 요붕증, 설사를 동반한 자극성 장증후군, 아래허리통증, 요추부, 상세불명의 알레르기비염, 구토를 동반한 구역, 비기질성 불면증, 상세불명의 양극성 정동장애, 상세불명의 위염, 변비

· 주요 청구내역 【2014.11.25.~ 12.30.】 219 삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 1*1*17 219 삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 0.5*1*13

○ E사례(남/77세)

· 상병명: 저오스몰랄농도 및 저나트륨혈증, 확정된 당뇨병신장병증을 동반한 인슐린-비의존 당뇨병, 상세불명의 고혈압, 부위가 명시되지 않은 요로 감염, 뇌경색증의 후유증_ 상세불명의 후유증, 합병증을 동반하지 않은 전립선의 증식증, 기타 물질에 의한 상세불명의 접촉피부염, 상세불명 기원의 위장염 및 결장염, 내인성 습진, (배제)부적절항이뇨호르몬분비증후군, (배제)상세불명의 후천성 용혈성 빈혈, (배제)상세불명의 부신의 장애

· 주요 청구내역 【2014.9.18.~ 10.10.】 219 삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 1*1*8

○ F사례(여/64세)

· 상병명: 저오스몰랄농도 및 저나트륨혈증, 상세불명의 고혈압, 상세불명의 비기질성 수면장애, 부적절항이뇨호르몬분비증후군

· 주요 청구내역 【2014.11.4~ 11.7.】 219 삼스카정15밀리그램(톨밥탄분무건조분말) 0.5*1*6

심의내용

○ ‘Tolvaptan경구제(품명:삼스카정)’는 심부전, 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(SIADH) 환자 등에서 임상적으로 유의한 고혈량성(hypervolemic) 또는 정상혈량성(euvolemic)인 저나트륨혈증[혈청 중 나트륨 농도가 125mEq/L 미만의 저나트륨혈증, 또는 증상이 있으며 수분제한에 의한 보정을 할 수 없는 저나트륨혈증]의 치료에 식품의약품안전처 허가를 받았으며, Tolvaptan 경구제(품명: 삼스카정 15밀리그램, 30밀리그램) 인정기준[고시 제2014-62호, 2014-05-01]에 의하면, 허가사항 내에서 ‘심부전, 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(SIADH) 환자에서 임상적으로 유의한 고혈량성(hypervolemic) 또는 정상혈량성(euvolemic)인 저나트륨혈증의 치료로서, 기존 치료(수분제한, 고장성 생리식염수 또는 이뇨제 투여 등)를 할 수 없거나 반응하지 않는 혈청 나트륨 농도가 125mEq/L 미만인 경우’에 요양급여를 인정하고, 동 인정기준 이외에 투여한 경우에는 약값 전액을 환자가 부담토록 하고 있음.

○ 동 건(A-F사례)은 저나트륨혈증으로 ‘Tolvaptan 경구제(삼스카정)’를 투여한 건으로, 진료내역 참조하여 Tolvaptan 경구제(품명: 삼스카정) 인정여부에 대하여 심의함.

○ 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(syndrome of inappropriate ADH secretion; SIADH)은 다른 원인 질환을 모두 배제한 다음에 진단할 수 있으며, 아래의 교과서 및 가이드라인의 진단기준을 따를 수 있음.

* 필수기준(Essential criteria)

① Effective serum osmolality 100mOsm/kg at some level of decreased effective osmolality

③ Clinical euvolaemia

④ Urine sodium concentration > 30mmol/l with normal dietary salt and water intake

⑤ Absence of adrenal, thyroid, pituitary or renal insufficiency

⑥ No recent use of diuretic agents

* 보충기준(Supplemental criteria)

① Serum uric acid 0.5%

⑤ Fractional urea excretion > 55%

⑥ Fractional uric acid excretion > 12%

⑦ Correction of hyponatraemia through fluid restriction

○ 따라서, 각 사례는 진료내역 참조하여 다음과 같이 결정함.

· A사례(남/61세)

- ‘14.3.31-5.28 입원, 6.16-6.21 입원, 6.23 외래에서 삼스카가 처방된 건으로 ‘14. 4월 지연성 안면마비 증상으로 이비인후과 수술 예정 중 어지러움증이 동반된 오심, 구토, 경구섭취 저하로 혈액검사 시행 한 결과 저나트륨 혈증 소견[‘14.3.31(입원시) Na146→4.12 Na104] 보였으며, 전해질 이상 교정되지 않아 ‘항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(SIADH)’ 진단하에 ‘14.5.8 삼스카정 최초 투여 함(평소체중: 48kg, 4.14: 46.2kg, 4.28: 44.3kg).

당시 진료기록에 체액용적고갈(volume depletion) 가능성과 뇌성 염분소실 증후군(cerebral salt wasting syndrome)에 대한 기록이 있으며, 제출된 자료를 검토한 전문가 의견 또한 체액용적고갈(volume depletion) 상태로 판단된다는 의견임.

- 1차 삼스카정 투여(‘14. 5.8- 5.28) 후 퇴원하여 퇴원약으로 지속 복용하였으며(5.29-6.13), 이후 6.2 외래처방으로 6.14-16 fludrocortisone 0.2mg 복용하였으나 하지 부종 및 몸무게 증가 있었으며(‘14. 5.28: 49.3kg, 6.16: 54.8kg) Na 124 측정되어 외래 통해 재입원함.

입원(‘14.6.16)하여 N/S hydration후 다음 날(6.17.) Na이 118로 저하되었다며 삼스카정을 재투여함[입원 중(‘14.6.17-21) 삼스카정 15mg 0.5*1*5, 1*1*1, 외래(‘14.6.23) 삼스카정 15mg 1*1*7].

2차 투여의 경우에도 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(SIADH) 진단 타당에 대한 근거 없으며, 기존 치료를 할 수 없거나 반응하지 않는 경우에 해당하지 않으므로 삼스카정 투여를 인정하지 아니함.

· B사례(남/62세)

- 혀 가장자리의 악성신생물 상병으로 2011년에 동시 항암화학 방사선치료(CCRT)를 시행한 과거력 있으며, 2014년 실시된 PET검사에서 전이소견(Tongue cancer, Metastatic esophageal cancer, Metastatic LN(5cm) at right neck level Ⅰb,Ⅱ,Ⅲ.) 있어 항암치료 위해 입원함. 입원 치료 중 갑상선기능저하증 진단으로 synthyroid 50mg(‘14.10.16-) 복용하였으며, 항암치료 중 저나트륨혈증 있어 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(SIADH) 진단하에 ‘삼스카정 15mg 1*18'(‘14.10.19-10.28)을 투여한 건임.

- 입원 당시 식욕·기력저하 및 체중감소(3-4kg) 있었고, 입원 중 갑상선기능저하증(hypothyroidism) 진단과 항암제 사용(cisplatin) 등을 고려할 때, 해당 환자는 체액용적고갈(volume depletion)상태에 해당되고, 갑상선기능저하증(hypothyroidism)에서 식욕부진이 동반된 경우 저나트륨혈증(hyponatremia)이 발생될 수 있으며, 입원 중 사용된 항암제(cisplatin)에 의한 salt-losing nephropathy 가능성도 배제할 수 없으므로 동 사례에서 투여된 삼스카정은 인정하지 아니함.

· C사례(남/63세)

- 저나트륨혈증으로 입·퇴원 반복하는 환자로, 두통 증상 및 저나트륨혈증으로 외래 통해 입원함. 심부전, 간질환, 신질환으로 인한 부종 및 탈수 등의 병력이 없으며 만성 폐쇄성 폐질환 및 항우울제(TCA, SSRI계), 진통제(Tramadol)등과 같은 약물복용으로 인한 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(SIADH) 환자로 판단됨.

그러나, 저나트륨혈증으로 수분제한 및 고장성 생리식염수(‘14.7.25-28)를 투여하여 Na 125이상 유지되었으나, ‘14.7.28 3% saline 투여 중단 이후 저나트륨혈증과 관련된 다른 치료 확인되지 않는 상태에서 발생된 Na 수치 저하(7.28 Na 129 → 7.29 Na 126 → 7.30. Na 118)로 ‘14.7.30 삼스카정을 투여한 것은 요양급여 대상인‘기존치료를 할 수 없거나 반응하지 않는 저나트륨혈증’에 해당하지 않으므로 삼스카정 약값 전액을 환자가 부담하도록 함.

· D사례(남/67세)

- 파킨슨 병, 대퇴골 골두하 구역의 골절 상병으로 입원한 건으로, 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(SIADH), 저오스몰랄농도 및 저나트륨혈증 진단으로 삼스카정을 투여(‘14.12.1-21)함.

- ‘13.8월 타병원에서 한 달 동안 땀 많이 흘리는 증상 등으로 Na 저하되었다가 호전된 과거력 있음.

‘14.11.25-12.30 입원 동안 섭취량 감소(평소 반 공기 정도 먹지만 반 정도 뱉어내는 식사를 했고, 식사 잘 못했다는 진료기록 등 참조)와 소화불량 호소 및 몸무게 감소(‘14.11.26: 58kg, ‘14.12.1:53.9kg)가 있었고, K(Potassium)이 3.5이하(‘14.11.28: 3.1, 11.29: 3.3)로 저하되어 K 보충을 해야 하는 등의 전반적인 내용을 참조하여 볼 때 전해질 불균형 (electrolyte imbalance)이 동반된 저혈량성 상태(hypovolemic state)에 해당하므로 삼스카정 투여를 인정하지 아니함.

· E사례(남/77세)

- 저나트륨 혈증으로 수차례 입퇴원 반복하는 환자로, 내원 2주 전부터 전신쇠약, 경구 섭취불량(poor oral intake) 등 증상 악화로 입원하였으며, 입원 중 고장성 나트륨 투여로 Na 132로 교정된 이후 0.9% NaCl 투여(‘14.9.29-10.7)로도 Na 133까지 유지되어 ‘14.10.8부터 수액 중단하였으나, 퇴원 당일(‘14.10.10) 오전 Na 124 측정되어 삼스카정을 퇴원약으로 처방 (‘14.10.10-10.17) 받고 퇴원함.

- 진료기록의 전신쇠약, 식욕저하, 삼킴장애 동반 등의 증상 및 검사결과[‘14.9.17: BUN/Cr(11.6/0.6), Uric acid(1.9), Total cholesterol(109)]등을 참조하여 볼 때, 영양부족이 동반된 저혈량성 상태(hypovolemic state)로 판단되므로 삼스카정을 인정하지 아니함.

· F사례(여/64세)

- ‘14.6.22-7.26, 11.4-11.7 입원치료 한 분으로, 6월 입원 당시 저나트륨혈증 있어 삼스카정 투여하였으며(7.26 퇴원 시 체중 55.7kg), 이후 외래 F/U(8.5: Na 134→ 8.12: Na 124→ 8.19: Na 126→ 9.2: Na 133→ 10.29: Na 124)시 Na 133까지 상승하였다가 11.4 외래 방문 시 ‘Na 122로 저하, 체중 62.7kg’ 측정되어 외래 통해 입원하여 삼스카정 재투여(11.6-11)한 건으로, ‘14.11.4 입원하여 11.4-5 고장성 생리식염수(3% Saline) 투여하였으나 호전 없어(11.5 Na 126, 11.6 Na 125) 11.6 삼스카정 투여를 시작하였다는 소견임.

- 진료내역 및 검사결과를 참조하여 볼 때, 항이뇨호르몬 분비 이상 증후군(SIADH)에 관한 자료가 부족하여 확진은 어려우나 SIADH가능성도 배제할 수 없는 고혈량성 상태(hypervolemic state)로 판단됨.

그러나, 입원시(‘14.11.4) Na 122 측정되었으며 3% Saline을 포함한 고장성 생리식염수 투여 후 Na 125 상태에서의 삼스카정 투여는 요양급여 대상인‘기존치료를 할 수 없거나 반응하지 않는 저나트륨혈증’에 해당하지 않으므로 삼스카정 약값 전액을 환자가 부담하도록 함.

참고

○ 식품의약품 안전처 「삼스카정(일반명: tolvaptan SD powder)」허가사항

○ 「Tolvaptan 경구제 (품명: 삼스카정 15밀리그램, 30밀리그램)」인정기준[고시 제2014-62호]

○ HARRISON'S principles of internal medicine 18th Edition, 2012

○ Brenner and Rector's The kidney 9th edition, Elsevier, 2012

○ 강경표 외, 신장학 진단과 치료, 고려의학, 2008

○ 대한신장학회, 임상 신장학 Clinical Nephrology 2001

○ Clinical practice guideline on diagnosis and treatment of hyponatraemia, Spasovski G et al [Eur J Endocrinal, Nephrol Dial Transplant] 2014

○ 2014 Supplement 3: Commentary Review and analysis of differing regulatory indications and expert panel guidelines for the treatment of hyponatremia.

○ Diagnosis, Evaluation, and Treatment of Hyponatremia: Expert Panel Recommendations.

Joseph G et al, The American Jounal of Medicine(2013)

○ Hyponatremia Treatment Guidelines 2007: Expert Panel Recommendations.

Joseph G et al, The American Jounal of Medicine(2007) Vol 120(11A) S1-S21

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○ Ruediger et al, Role of Vaptans in the Management of Hyponatremia, Minerva Endocrinol.

Am J Kidney Dis. 62(2):364-376, 2013

○ Jovanovich AJ et al, Where vaptans do and do not fit in the treatment of hyponatremia Kidney Int. 2013 Apr;83(4):563-7.

[2015.4.20. 진료심사평가위원회]